農薬（毒性）にも関係する資料を掲載していますので参照して下さい。
一般毒性
- QT延長とリン脂質症は全く異質の事象のように捉えられていますが，リン脂質症誘発化合物の77％がhERGチャネル遮断剤であることが明らかにされています。
Sun H et al. Are hERG channel blockers also phospholipidosis inducers? Bioorg Med Chem Lett 23:4587-4590, 2013. - 「ストレス応答は、主要な（直接的な）被験物質関連の所見ではなく、二次的（間接的）な変化として解釈されるべきである」との見解の元になる胸腺、脾臓、副腎等の病理組織所見が紹介されており，“ストレス性病変”の理解に役立ちます。
Everds et al. Interpreting stress responses during routine toxicity studies: a review of the biology, impact, and assessment. Toxicol Pathol 41: 560-614, 2013. - アセトアミノフェンの過剰投与による肝毒性の発現機序を経時的検討により突き止めた文献です。
Xie et al. Mechanisms of acetaminophen-induced cell death in primary human hepatocytes. Toxicol Appl Pharmacol 279: 266-274, 2014. - スーパーオキシド，過酸化水素，ヒドロキシルラジカルなどの反応性酸素種（ROS）は，通常の酸素代謝の天然副産物として生成されますが，生体分子との相互作用を介して酸化的損傷を引き起こす可能性が知られています。酸化ストレスの概念の他，発癌、老化等の酸化ストレス関連疾患（OSRD）についての理解の助けとなる文献です。
Saeidnia and Abdollahi. Toxicological and pharmacological concerns on oxidative stress and related diseases. Toxicol Appl Pharmacol 273: 442-455, 2013. - アポトーシスに関する病理学的観点からのレビュー文献です。
Elmore. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol 35: 495-516, 2007.
生殖発生毒性
- バイオ医薬品に適した生殖発生毒性試験としてICH S6(R1)にも紹介されている「拡充型出生前及び出生後の発生に関する試験（enhanced pre- and postnatal developmental study: ePPND study）」に関するStandard Literatureです。
Weinbauer GF et al. The enhanced pre- and postnatal development study for monoclonal antibodies. Methods Mol Biol 947:185-200, 2013. - 生殖発生毒性試験における胎児の形態観察の基本となる変異や奇形の事例が多数掲載された貴重な文献です。
Kameyama Y et al. Spontaneous malformations in laboratory animals – Photographic atlas and reference data. Cong Anom 20:25-106, 1980. - ラットやマウスの発情周期についての膣細胞診の基本的な理解を得るために適切な文献です。
Cora et al. Vaginal Cytology of the Laboratory Rat and Mouse: Review and Criteria for the Staging of the Estrous Cycle Using Stained Vaginal Smears. Toxicol Pathol 43: 776-793, 2015. - ウサギにおいては摂餌量の減少だけで流産が起きることがあるとの知見をまとめた論文です。流産が認められた際の考察に役立つことがあります。
Matsuzawa T et al. Dietary deprivation induces fetal loss and abortion in rabbits. Toxicology 22: 255-259, 1981. - サリドマイドがその催奇形性により市場から回収されて50年、奇形の発現機序を含めて、この間の研究成果をまとめた貴重な報告です。
Kim JH, Scialli AR. Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease. Toxicol Sci 122: 1-6, 2011.
遺伝毒性
がん原性
2025年3月24日付でPMDAからICH S1B（R1）ガイドラインに係る医薬品安全性相談について、以下の通知（「 」内に抜粋）がありました。ガイドライン自体の変更ではありませんが、PMDA独自の検討事項となっていますので、ご注意ください。
「医薬品安全性相談（ICH S1B（R1）ガイドラインに係る相談）は、ラットがん原性試験の免除の可否の妥当性又はこれに加え、マウスがん原性評価を含む医薬品のがん原性評価の適切性等について、指導及び助言を行うものです。 ICH S1B（R1）ガイドラインに基づき、ICH S1Aに記載されている、がん原性試験を必要とするすべての医薬品を対象とします。なお、バイオテクノロジー応用医薬品のがん原性評価については、ICH S6（R1）を参照の上、がん原性試験の実施の要否を検討し、必要に応じて相談の申込みを検討してください。」
医薬品安全性相談（ICH S1B(R1)ガイドラインに係る相談） に関する実施要綱
対面助言のうち、医薬品安全性相談（ICH S1B(R1)ガイドラインに係る相談） に関する実施要綱- がん細胞が進化するように段階的に特性を獲得していくことの仮説です。がん細胞が獲得する特性として、増殖シグナルの維持、増殖抑制の回避、細胞死への抵抗、無制限な複製による不死化、血管新生の誘導、浸潤能および転移能の活性化が挙げられています。
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 144:646-674, 2011.
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 100:57–70, 2000. - ヒトへの外挿性がないことが検証されている腫瘍についてのレビュー成績です。
Tsubota K. Literature research-based overview of pharmacology-induced carcinogenesis in each of the tumor target tissues with risk assessment in humans, (1) Non-endocrine tumors. J Toxicol Sci 41 (Suppl): W2-5, 2016.
Ikeda T. Literature research-based overview of pharmacology-induced carcinogenesis in each of the tumor target tissues with risk assessment in humans, (2) Endocrine tumors. J Toxicol Sci 41 (Suppl): W2-6, 2016.
- がん幹細胞に関する初期の論文の一つです。
Bjerkvig R et al. Opinion: the origin of the cancer stem cell: current controversies and new insights. Nat Rev Cancer 5:899-904, 2005. - CYP2BやCYP4Aインデューサーによる肝発がんの動物種差に関する総説です。
Lake BG. Species differences in the hepatic effects of inducers of CYP2B and CYP4A subfamily forms: relationship
to rodent liver tumour formation. Xenobiotica, 2009; 39:582–596. - エピジェネティクスを理解する上で基本となる論文です。
American Association for Cancer Research Human Epigenome Task Force; European Union, Network of Excellence, Scientific Advisory Board. Moving AHEAD with an international human epigenome project. Nature 454:711-715, 2008. - 実験用ラット及びマウスの肝胆道系の増殖性及び非増殖性の病変について国際的に標準化された命名法および鑑別診断が紹介されています。
Thoolen et al. Proliferative and nonproliferative lesions of the rat and mouse hepatobiliary system. Toxicol Pathol 38: 5S-81S, 2010. - ラットの精巣間細胞腫を誘発した医薬品においてヒトで同腫瘍を誘発した例はない。すなわち、ラットの精巣間細胞腫はヒトへの外挿性が低いことを述べた総説です。
Clegg ED et al. Leydig cell hyperplasia and adenoma formation: mechanisms and relevance to humans. Reprod Toxicol 11: 107-121, 1997. - ICH M7では潜在的発がんリスクを低減するための指標としてTD50 値（腫瘍発生率が 50%となる用量）や，TD50に基づく毒性学的懸念の閾値（Thresholds of Toxicological Concern；TTC)が2012年ころから提唱・議論されています（現在step 3）。この考え方は医薬品だけでなく農薬を含む化学物質全般に適用されるものであり，ガイドラインを正しく理解するためにも，これらの指標についての正確な知識が必要となっています。
Dewhurst I and Renwick AG. Evaluation of the Threshold of Toxicological Concern (TTC)–challenges and approaches. Regul Toxicol Pharmacol 65:168-77, 2012
ICH M7（R2） – Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Questions and Answers. ICH, Jun 29, 2020.
M7(R2) 「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性（変異原性）不純物の評価及び管理」の改訂. PMDA, Dec 22, 2021.
医薬品中に含まれる遺伝毒性（変異原性） 不純物の安全性評価とTTCの考え方. NIHS, Sep 4-5, 2014.
化学物質の経口摂取量推定ガイドラインについて. 農林水産省, Nov 6, 2020.
その他の安全性
米食品医薬品局（FDA）は4月10日、新薬の臨床試験前に安全性確認のための動物実験を求めるのをやめ、人工知能（AI）や人の培養細胞を利用した代替技術に置き換えていく方針を発表しました。一部の抗体薬で先行して始める計画。犠牲を減らして「アニマルウェルフェア（動物福祉）」を進めるとともに、新薬開発にかかる時間やコストも低減できると説明しています。
FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs- TG-14127の痛ましい有害事象から10年：BIA 10-2474の第Ⅰ相試験で再び重大な有害事象（重度の神経障害）が発生しました。非臨床データを基に事故を回避することはできなかったのでしょうか？
Kerbrat A et al. Acute neurologic disorder from an inhibitor of fatty acid amide hydrolase. N Engl J Med 375:1717-1725,2016. - 毒性評価での使用頻度が急速に増えているゼブラフィッシュの概要について紹介されています。 毒性エンドポイントの特定と毒性メカニズムの解明の両方において、ゼブラフィッシュの利点が強調されています。
Hill et al. Zebrafish as a model vertebrate for investigating chemical toxicity. Toxicol Sci 86: 6-19, 2005. - ICH-S12ガイドライン「遺伝子治療用製品の非臨床生体内分布の考え方」が、本年10月23日に国内でもステップ5に到達･施行されました。当ガイドラインは、ICH における合意（2023年3月14日）に基づき、遺伝子治療用製品の開発における非臨床生体内分布試験の実施について、国際的に調和されたガイドラインを提供することを目的としており、遺伝子治療用製品の対象となる医薬品は何か、生体内分布の定義、生体内分布試験の必要性や実施時期、試験デザインや評価方法、臨床試験デザインに非臨床生体内分布データをどのように活用するか等が示されています。
pdf (mhlw.go.jp)
pdf (pmda.go.jp)
第43回 ICH即時報告会 (jpma.or.jp) - 現時点でスタンダードとされている腎臓のバイオマーカーについて2009年にFDAが発表した資料です。
Blank M et al. Review of Qualification Data for Biomarkers of Nephrotoxicity Submitted by the Predictive Safety Testing Consortium. FDA BQRT Review of PSTC Nephrotoxicity Biomarkers, 2009. - 雄ラットにおけるα2u-globulinによる腎毒性についての総説です。
Swenberg JA. Alpha 2u-globulin nephropathy: review of the cellular and molecular mechanisms involved and their implications for human risk assessmen. Environ Health Perspect. 1993 Dec; 101: 39–44, 1993. - ヘキサクロロブタジエンのα2u-globulinの結合による雄ラットでの腎毒性の増悪を紹介する論文です。
Pahler A et al., Binding of hexachlorobutadiene to alpha 2u-globulin and its role in nephrotoxicity in rats. Toxicol Appl Pharmacol 147:372-380, 1997.
- 実験動物の眼の構造と病変に関してまとめられています。
Shibuya K et al. Characteristics of structures and lesions of the eye in laboratory animals used in toxicity studies. J Toxicol Pathol 28:181-188, 2015.
- 無毒性量（no-observed-adverse-effect-level：NOAEL）の定義，算定の仕方等についての第一線の研究者たちによる議論です。
Dorato MA, Engelhardt JA. The no-observed-adverse-effect-level in drug safety evaluations: use, issues, and definition(s). Regul Toxicol Pharmacol 42:265-274, 2005. - TKガイダンスに関する総説ですが、安全域についての記載があります。
津田充宥，大野泰雄．ICH-トキシコキネティクスガイダンスの意義とその実際－より安全な医薬品の開発を目指して－．
Bull Natl Inst Health Sci 115:1-14, 1997. - Stem cell等で化学物質の安全性評価をするためのGood cell culture practiceに関するグローバルな動きがあります。
Pamies D et al. Goog cell culture practice for stem cells and stem-cell-derived models. ALTEX 34:95-132, 2017. - 毒性の判断基準について具体的な事例で説明されたのが2016年米国STOの文献（Kerlinら）でした。これを発展させたものがESTPのワークショップから発表され（Palazziら），さらに 臨床病理専門家の加えた見解が発表され（Ramaiahら），この3報が現時点のglobalの基本的な考え方となっています。
Kerlin R et al. Scientific and regulatory policy committee: Recommended (“best”) practices for determining, communicating, and using adverse effect data from nonclinical studies. Toxicol Pathol 44: 147-162, 2016.
Palazzi X et al. Characterizing “adversity” of pathology findings in nonclinical toxicity studies: Results from the 4th ESTP International expert workshop. Toxicol Pathol 44: 810-824, 2016.
Ramaiah L et al. Principles for assessing adversity in toxicologic clinical pathology. Toxicol Pathol 45: 260-266, 2017.
- 毒性試験の臨床病理検査（血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査等）における“adversityとnonadversityの判断基準について毒性病理と臨床病理の専門家が示した見解です。
Ramaiah L et al. Principles for assessing adversity in toxicologic clinical pathology. Toxicol Pathol 45: 260-266, 2017.